غربالگری دومرحله‌ای تیروئید

خلاصه

زمینه: سنجش عملکرد تیروئید در بیماران بخش مراقبت‌های ویژه که به مدت طولانی بستری بوده‌اند در تعیین پیش‌آگهی بیمار مفید است ولی نقش آن در تعیین پیش‌آگهی در ۴۸ ساعت اول بستری شدن محل مناقشه می‌باشد.

روش‌ها: هدف این مطالعه ارزیابی مفید بودن استراتژی ارزیابی دومرحله‌ای تیروئید در ۴۸ ساعت اول بستری شدن در ICU می‌باشد. فایده استراتژی دومرحله‌ای (اول TSH اندازه‌گیری شده و سپس  FT_۴ و FT_۳ اندازه‌گیری می‌شود) با روش یک مرحله‌ای (سنجش همزمان TSH + FT_۴ + FT_۳) مقایسه شده است.

یافته‌ها: تفاوت معناداری در میزان آشکارسازی اختلال تیروئید با دو روش وجود ندارد. با استفاده از استراتژی دومرحله‌ای و کات‌آف U/ml µ۲٫۵ برای TSH حساسیت و NPV ۱۰۰% می‌باشد. در میان بیمارانی که فقط مقدار FT_۳ آنها تغییر کرده است چنانچه مقدار TSH مساوی یا کمتر از U/ml µ ۲٫۵ باشد میزان مرگ ۱۴% و در صورتی که مقدار  TSHبیشتر ازU/ml µ ۲٫۵ باشد درصد مرگ ۷% خواهد بود.

نتیجه: برای بیماران بستری در بخش ICU، استفاده از استراتژی دومرحله‌ای غربالگری تیروئید منجر به صرفه‌جویی ۵۰% در انجام FT_۴ و FT_۳ می‌گردد و میزان منفی کاذب این راهکار ۱/۳% است، لذا در این راهکار از انجام غیرضروری آزمایش‌ها اجتناب شده و   قابل توصیه می‌باشد.

• مقدمه

در هنگام بستری شدن بیمار در بخش مراقبت‌های ویژه، تغییرات قابل‌توجهی در سیستم اندوکرین بیمار ایجاد می‌شود که گاهی تشخیص اینکه بیماری اندوکرین از قبل وجود داشته یا به‌واسطه بستری شدن اختلال ایجاد گردیده است را مشکل می‌سازد. سنجش میزان بافتی هورمون‌های تیروئید کار سختی است، لذا اندازه‌گیری آن در جریان خون بهترین راه برای تخمین مقدار آنها می‌باشد، اما شرایط متعددی همچون هیپوکسی و سپسیس می‌توانند به‌طور مؤثری مقادیر این هورمون‌ها را دچار تلاطم کنند (۱).

در بیماران بخش مراقبت‌های ویژه معمولاً مقدار FT_۳ کاهش می‌یابد و مقدار FT_۴ افزایش یافته یا به‌طور موقت کاهش می‌یابد (۱).

کاهش FT_۴ با وخامت اوضاع و پیش‌آگهی همراه است بطوریکه اگر مقدار آن به کمتر از ng/dl ۰,۵ برسد خطر مرگ بالاتر از ۵۰% خواهد بود (۲). در ابتدای بستری شدن، مقدار TSH اندکی افزایش می‌یابد و اگر بیماری پایدار باشد در ادامه کاهش خواهد یافت (۳).

چنین تغییراتی با فعالیت D_۳ و deiodinase D_۱ متناسب است و این دو آنزیم به کاهش FT_۳ در بیمار بدحال منجر می‌شوند که در واقع یک هیپوتیروئیدی بافتی ایجاد می‌کنند (۴).

آزمایش‌های عملکرد تیروئید در برآورد پیش‌آگهی بیمارانی که به مدت طولانی در بخش مراقبت‌های ویژه بستری بوده‌اند نقش شناخته‌شده‌ای دارند اما اهمیت سنجش آنها در ۴۸ ساعت اول بستری شدن در ICU محل منازعه می‌باشد.

• هدف

هدف این مطالعه ارزیابی فایده دو استراتژی بررسی عملکرد تیروئید در ۴۸ ساعت اول بستری شدن در بخش مراقبت‌های ویژه می‌باشد. در سابقه بیماران مورد بستری مشکل تیروئیدی وجود نداشته است.

• روش‌ها

در این مطالعه گذشته‌نگر بیمارانی که در فاصله ژانویه ۲۰۱۳ تا ژوئن ۲۰۱۵ بستری شده‌اند، مورد بررسی قرار گرفته‌اند. فایده راهکار دومرحله‌ای ارزیابی تیروئید (اول TSH و بعد FT_۳ و FT_۴) با راهکار تک‌مرحله‌ای

(TSH + FT_۴ + FT_۳ به‌طور همزمان) مقایسه شده است. بیماران مورد مطالعه بالای ۱۸ سال و فاقد سابقه بیماری تیروئید بوده و در ۴۸ ساعت اول بستری شدن در بخش ICU، آزمایش کامل صبحگاهی از آنها به عمل آمده است.

انـــــــدازه‌گــــیری TSH، FT_۴ و FT_۳ بـــــــــــــا روش کمــــــــی‌لومیـــــــــــــــــــنه‌سانس

(Architect i۲۰۰۰, Abbott Diagnostic, IL) بعمل آمده است. محدوده مرجع در آزمایشگاه ما برای TSH، UI/mLµ۰٫۳۵-۵٫۰ ، برای FT_۴،  ۰٫۷-۱٫۵ ng/dLو برای FT_۳، ۱٫۷-۳٫۷ pg/mL می‌باشد.

در صورتی که مقدار TSH تغییر کرده و کاهش قابل‌توجه در FT_۴ و FT_۳ بوجود آمده باشد به‌عنوان اختلالات تیروئید تعریف گردیده و درصد اختلال تیروئید که بر اساس هرکدام از راهکارهای دوگانه آشکار شده بود با یکدیگر مقایسه شد. از آزمون chi-squared برای مقایسه نتایج دو روش استفاده شد. تفاوت آماری بیش از ۵% با اهمیت تلقی گردید. در تمامی مراحل تحقیق پایبندی به قوانین اخلاقی که توسط کمیته اخلاق بیمارستان تائید شده بود، وجود داشت.

• نتایج

تعداد کل بیماران بستری ۵۷۸ نفر بودند. ۵۱% از این افراد مرد بودند که میانگین سنی آنها ۵۹ سال
(۱۸-۸۳ سال) بود. میانگین سنی زنان ۶۰ سال (با محدوده ۸۹-۱۸ سال) بود. تفاوتی در نتایج مرتبط با سن یا جنس دیده نشد.

دلایل بستری شدن عبارت بودند از: اختلالات نورولوژیک شامل سکته مغزی (۲۴%)، عوارض عفونت و عفونت خون (۲۲%)، بیماران سرطانی (۱۷%)، سکته قلبی (۱۳%)، بیمارهای کلیه (۱۲%)، تروما و جراحی (۱۲%).

براساس راهکار یک مرحله‌ای (TSH + FT_۴ + FT_۳)، ۱۶ بیمار (۲/۸%) دارای اختلال تیروئید قابل‌توجه بودند که بیشتر این بیماران عوارض عفونی داشتند (۸۱%). با استفاده از روش دومرحله‌ای ۲/۴% از بیماران اختلال تیروئید داشتند. اختلاف معنی‌داری بین دو استراتژی مشاهده نگردید (۲/۸% در برابر ۲/۴%، P=۰,۷۱). در مجموع ۲۵/۸% از بیماران (۱۴۹= n) دارای نوسان در TSH بودند که ۶۷% آنها بالای حد فوقانی مرجع و ۳۳% زیر حد تحتانی مرجع بودند (جدول ۱a).

۴-۱- افزایش TSH

در ۱۸/۴% از بیمارانی که افزایش TSH داشتند، کاهش FT_۴ دیده می‌شد. همچنین در تمام بیمارانی که کاهش FT_۴ داشتند به‌طور همزمان  FT_۳ هم کاهش نشان می‌داد (جدول b۱).

۴-۲- کاهش TSH

در میان کسانی که کاهش TSH داشتند (۱۰۰= n)، ۵% آنها FT_۴ پایین نشان دادند و همه کسانی که FT_۴ آنها پایین بود همزمان FT_۳ نیز کاهش نشان می‌داد (جدول b۱)، برعکس در بیمارانی که TSH آنها تغییر کرده بود اما FT_۴ نرمال بود (۱۲۵=n )، ۵۶% کاهش FT_۳ داشتند.

۴-۳- TSH طبیعی

در میان همه بیماران ۴۲۹ نفر TSH نرمال داشتند (۷۴/۲%) و در ۹/۱% از آنها FT_۴ کاهش یافته بود. در این گروه کاهش FT_۳ در ۳۱% موارد (۱۲=n) مشاهده می‌شد، بنابراین درصد بیمارانی که TSH آنها طبیعی و FT_۳ و FT_۴ کاهش یافته بود ۲% می‌شد (جدول a۱ و b۱).

در میان ۱۲ بیماری که TSH طبیعی و FT_۴ و FT_۳ پایین داشتند میانه ;TSH ۱,۰۴ µUI/ml (صدک ۱۰: µUI/ml  ;۰٫۵صدک ۹۰: ۲٫۵ µUI/ml) بود. از میان همه بیمارانی که TSH آنها در محدوده مرجع بود، ۱۴۵ نفر TSH کمتر از ۲٫۵ µUI/ml داشتند و ۲ نفر از آنها از نظر بالینی واجد اختلال تیروئیدی بودند (جدول a۲ و b۲)

نتایج ما نشان می‌دهد که با استفاده از استراتژی دومرحله‌ای و کات‌آف برای TSH، حساسیت ۱۰۰% و ویژگی ۵۰% و NPV، ۱۰۰% بدست می‌آید (جدول b۲).

۴-۴- مرگ

از میان بیمارانی که FT_۳ و FT_۴ آنها کاهش یافته بود ولی TSH نرمال بود، میزان مرگ ۷۵% بود، درحالیکه اگر میزان TSH نرمال نبود درصد مرگ ۶۳% می‌شد (P= ۰,۴۸). اگر فقط FT_۳ کاهش یابد، در بیماران با TSH نرمال، درصد مرگ ۲۱% و در بیمارانی که TSH آنها تغییر کرده درصد مرگ ۳۰% می‌باشــــــــد (P=۰,۰۶).

بنابراین صرف‌نظر از مقدار TSH، در مقایسه درصد مرگ در گروه (FT_۳ و FT_۴ هردو پایین ) (۶۸%) و گروه (فقط FT_۳ پایین ) ۲۴% تفاوت معنی‌داری مشاهده می‌شود (P<۰,۰۰۱).

بیمارانی که مقدار FT_۳ آنها تغییر یافته اگر TSH بالای ۲٫۵ µUI/ml باشد درصد مرگ کمتر است (اگر TSH مساوی یا کمتر از ۲/۵ باشد ۱۴% و اگر بزرگ‌تر از ۲/۵ باشد ۷% ،(P= ۰,۰۰۸).

۵- بحث

در ۱۵% از بیماران، FT_۳ کاهش داشت درحالی‌که کمتر از ۱۸% آنها اختلال تیروئید واقعی داشتند. این نکته بیانگر درخواست هوشمندانه‌تر آزمایش در بیماران بخش مراقبت‌های ویژه می‌باشد. مطالعات گذشته‌نگر پیشنهاد می‌کردند که در تمام بیماران بحرانی که مشکوک به اختلال تیروئید هستند مقدار FT_۳ و FT_۴ اندازه‌گیری شود (۶).

مقدار تیروکسین آزاد در ابتدا افزایش نشان می‌دهد اما الزاماً در بیماران بدحال کاهش می‌یابد (۷). کاهش همزمان FT_۳ و FT_۴ و افزایش متابولیت غیرفعال (rT_۳) بدون افزایش TSH نشانگر اختلال در تنظیم فیدبک منفی در محور تیروئید است و به‌عنوان سندرم NTIS یا Non- Thyroidal Illness Syndrome شناخته می‌شود. این سندرم در بین بیماران بخش ICU تا ۴۴% موارد قابل مشاهده است، گرچه در فاز حاد بیماری که در بررسی ما بود وقوع آن ۲% بود.

نتایج ما نشان می‌دهد که تنها در ۹/۲% از بیماران FT_۴ کاهش یافته و تنها در ۲۵% آنها مقدار FT_۴ کمتر از ۰٫۵ ng/dl شده که با پیش‌آگهی وخیم‌تر همراه است، اما میزان FT_۴ در هیچ بیــــــــماری کمتر از ۰٫۲۵ ng/dl نبود که اگر این اتفاق می‌افتاد درصد مرگ افزایش می‌یافت (۹).

در بدو پذیرش بیمار در  ICU هیچ ارزش پیش‌بینی برای FT_۴ یا FT_۳ نمی‌توان قائل شد (۱).

برداشت ما این است که کاهش FT_۳ و FT_۴ در فاز حاد صرف‌نظر از مقدار TSH بیانگر پیش‌آگهی بد است.

در توافق با مطالعات قبل، مشاهدات ما نیز نشان می‌دهد که کاهش منفرد FT_۳ در فاز حاد همراه با افزایش میزان مرگ است. علاوه بر این برای غلظت FT_۳ در بدو پذیرش در ICU با توجه به سن اهمیت زیادی در پیش‌بینی مرگ در کوتاه‌مدت و نیاز به ونتیلاتور قائل شده‌اند (۱۷-۱۴).

در منبع دیگری گفته شده که بخشی از کاهش FT_۳ در بیماران بدحال به‌واسطه ناشتا نبودن بیمار است و لذا حفظ قند خون در محدوده نرمال در بیماران بخش ICU اکیداً توصیه می‌شود (۱۸).

NTIS می‌تواند توسط روندهای مختلفی همچون عفونت خون، سوختگی، جراحی و بیماری‌های قلبی عروقی و کبدی کلیوی ایجاد شود (۹). در مطالعه ما شیوع این عوامل خطر بسیار بالا بود و بیشتر بیماران حداقل دارای یکی از این عوامل بودند. کاهش FT_۳ به‌صورت تنها در پیش‌بینی مرگ در عفونت‌های جراحی، سندرم حاد عروق کرونر و ۴ روز اول بعد از آسیب شدید مغز مورد تأکید قرار گرفته است (۲۱-۱۹).

بعنوان نتیجه‌گیری توصیه می‌شود که در بیماران بدحال ابتدا یک TSH صبحگاهی انجام شود (۱۲). انجام آزمایش TSH در فاصله ۲۴ تا ۴۸ ساعت پس از پذیرش در ICU سبب می‌گردد که نوسان اولیه در مقدار TSH حذف گردد.

براساس نتایج ما در صورتی که مقدار TSH غیرطبیعی بود و یا اینکه زیر µUI/ml ۲/۵ بود، انجام آزمایشات FT_۳ و FT_۴ توصیه می‌شود (شکل ۱). میزان مرگ در این گروه بیشتر از گروهی است که  TSH بین ۲/۵ تا ۵ می‌باشد.

این استراتژی دومرحله‌ای در مقایسه با زمانی که همین استراتژی به همراه استفاده از کات‌آف ۲/۵ برای TSH به کار می‌رود تا میزان ۹۰% از نتایج منفی کاذب را پیشگیری می‌کند

اگر از کات‌آف استفاده شود تنها از دو مورد منفی کاذب اجتناب می‌شود درحالی‌که انجام تست‌های پانل کامل تیروئید را باید ۲۶% افزایش داد. این استراتژی جدید سبب می‌شود که انجام آزمایش‌های FT_۴ و FT_۳ تا ۵۰% کاهش یابد، در حالیکه فقط ۱/۳% موارد منفی کاذب افزایش می‌یابد.

فراوانی NTIS در مقایسه با مشکل واقعی تیروئید در بیماران ICU به‌مراتب بیشتر است (۲۲). استفاده درمانی از هورمون‌های تیروئیدی در NTIS فایده واضحی ندارد و استفاده از آن هنوز محل مناقشه است (۲۳ و ۱۳)، درحالی‌که استفاده از آنها در بیماران هیپوتیروئید به‌ویژه برای بهبود عملکرد قلبی و ریوی مدلل شده است (۲۴). در بیماران ما هیچ موردی از درمان قبلی تیروئید وجود نداشت.

مهم‌ترین محدودیت تحقیق فعلی، گذشته‌نگر بودن است که کنترل سایر عوامل نوسانات هورمونی همچون داروها را ناممکن می‌سازد. ازآنجاکه پاتوفیزیولوژی و مکانیسم‌های مولکولی NTIS تاکنون ناشناخته مانده است (۲۵)، لذا لازم است مناسب بودن غربالگری اولیه با TSH در بیماران بدحال به‌منظور بررسی تناسب TSH و پیش‌آگهی مورد بررسی بیشتر قرار گیرد، همچنین باید نیاز به درمان با مکمل‌های تیروئیدی و حداقل زمان بستری شدن برای ایجاد تغییرات قابل‌توجه در سطح هورمون‌های بیمار هم بیشتر بررسی شوند.

• نتیجه‌گیری

برای بیمارانی که در بخش مراقبت‌های ویژه بستری می‌شوند مرحله اول استراتژی دومرحله‌ای غربالگری تیروئید که در ۲۴ تا ۴۸ ساعت اولیه پذیرش یک آزمایش TSH انجام می‌شود در انجام آزمایش FT_۳ و FT_۴ به میزان ۷۵% صرفه‌جویی می‌گردد و احتمال نتیجه منفی کاذب هم ۱۳% است.

در صورتی که نتیجه TSH کمتر از ۲/۵ یا بیشتر از µUI/ml ۵ بود، آزمایش‌های FT_۴ و FT_۳ نیز انجام می‌گردد. این استراتژی منجر به کاهش ۹۰درصدی در نتایج منفی کاذب شده و تا ۵۰% در انجام FT_۴ و FT_۳ صرفه‌جویی می‌گردد.

فراپژوهش