مقدمه:
رشد خطّی افراد، برآیند مجموعه‌ای از عوامل، شامل ژنتیک فرد، وضعیّت تغذیه، وجود یا عدم وجود بیماری و همچنین اثرات هورمونی می‌باشد. هورمون‌های زیادی بر روی رشد تأثیر می‌گذارند که در این میان، هورمون رشد(GH)، هورمون‌های تیروئیدی و استروئیدهای جنسی، جزء مهم‌ترین این هورمون‌ها می‌باشند.
کمبود هورمون رشد در بزرگ‌سالان می‌تواند بر روی سلامت آن‌ها تأثیر بگذارد، بنابراین، هورمون رشد علاوه بر نقشی که در رشد خطّی دارد، در تمام دوران زندگی برای سلامت افراد ضروری می‌باشد.
هورمون رشد و تنظیم آن:
GH، یک پلی‌پپتید ۱۹۱ آمینواسیدی است که در سلّول‌های سوماتوتروف هیپوفیز تولید، ذخیره و ترشّح می‌شود و در خون، دارای ایزوفرم‌های مختلفی می‌باشد.GH، با اتّصال به گیرنده‌ی خود (GHR)در کبد، موجب تحریک آزادسازی IGF_I از کبد می‌شود که IGF_I با فیدبک منفی، آزادسازی هورمون رشد را از طریق دو هورمون هیپوتالاموسی SRIH (سوماتواستاتین) و GHRH کنترل می‌کند. علاوه بر این فیدبک منفی هیپوتالاموسی، IGF_I، با اثر مستقیم بر هیپوفیز، ترشّحِ هورمون رشد را از هیپوفیز، مهار می‌کند. این دو هورمون هیپوتالاموسی بر روی هیپوفیز، دارای گیرنده هستند که SRIH، موجب مهار و GHRH، موجب تحریک ترشّح هورمون رشد می‌شود. (شکل۱)
با این حال اثر غالب هیپوتالاموس، تحریک ترشّح هورمون رشد می‌باشد. ترشّح فیزیولوژیک GH به‌صورت دوره‌ای و ضربانی می‌باشد؛ در نتیجه، با اندازه‌گیری نمونه‌ی تصادفی (random)، نمی‌توان کمبود یا افزایش GH را تشخیص داد و در فاصله‌ی بین ضربان‌ها، میزان GH کاملاً پایین بوده و در این حالت، کمبود GH از تولیدِ نرمال آن قابل‌تمایز نیست.
عوامل مختلفی مانند خواب، فعالیت، استرس، سن، غلظت بالای گلوکوکورتیکوئیدها و … بر روی ترشّح و میزان GH تأثیر می‌گذارند. علاوه بر این موارد، گلوکز نیز بر روی ترشّح GH تأثیرگذار می‌باشد و ترشّح GH توسّط گلوکز بالای خون مهار می‌شود؛ که از این فرآیند، در یکی از تست‌های تشخیص افزایش تولید GH (تست تحمّل گلوکز خوراکی) استفاده شده و در پاسخ نرمال به این تست، بایستی غلظت GH کمتر از ۲-۱ ng/ml باشد.
(شکل ۱) محور هیپوتالاموس_هیپوفیز_GH
به دلیل نوسانات زیادی که غلظت GH در وضعیّت نرمال دارد، اندازه‌گیری نمونه‌ی رندومِ GH جهت تشخیص، مفید نمی‌باشد و با یک‌بار اندازه‌گیری GH، نمی‌توان مقادیر آن را به بیماری و یا به نوسانات غلظتیِ موجود در حالت نرمال نسبت داد؛ بنابراین جهت اندازه‌گیری GH، با توجه به احتمال وجودِ کمبود یا افزایش هورمون رشد، از تست‌های تحریکی یا مهاری استفاده می‌شود.
افزایش GH:
آکرومگالی سندرم نادری است که در اثر افزایش GH در بزرگ‌سالان ایجاد می‌شود و بیماری نادرتر ژیگانتیسم نیز، در اثر افزایش GH در دوران قبل از بلوغ در کودکی اتّفاق می‌افتد. مشخّص‌کردن میزان بالای GH در افراد آکرومگالی،یکی از مهم‌ترین پارامترهای تشخیص آکرومگالی در این بیماران می‌باشد. حدود ۱۰% از افراد آکرومگالی، در یک تست رندوم، دارای غلظت GH در محدوده‌ی نرمال می‌باشند، درحالی‌که همه‌ی افراد آکرومگالی، پاسخ غیرطبیعی به تست تحمّل گلوکز نشان می‌دهند.
کاهش رشد و نقص در هورمون رشد:
در بچه‌ها، باوجود سرعت رشدِ نرمال (۴ الی ۵ سانتی‌متر در سال)، قامت کوتاه می‌تواند به دلایلی مانند قامت کوتاه خانوادگی، نارسایی رشد قبل از تولّد و تأخیر در رشد و بلوغ باشد.
قامت کوتاه با سرعت رشدِ پایین (رشد کمتر از ۴ الی ۵ سانتی‌متر در سال) می‌تواند به دلیل قامت کوتاه ژنتیکی، بیماری‌های مزمن، کمبود تغذیه‌ای و یا عوامل روحی، سندروم ترنر در جنس مؤنث و اختلالات اندوکرین باشد.
کمبود هورمون رشد، دلیلِ معمولِ عقب‌ماندگیِ رشد نیست و تقریباً در نیمی از بچه‌هایی که به دلیل عقب‌ماندگی رشد ارزیابی می‌شوند، دلیل مشخّصی یافت نمی‌شود. بچّه‌هاییکه قد کوتاهِ قابل توجّه و سرعت رشد پایینی دارند و دلیل واضحی برای آن‌ها پیدا نشود؛ بایستی قبل از اینکه وضعیّت هورمون رشد آن‌ها بررسی شود، ازلحاظ سایر اختلالات هورمونی بررسی گردند.
ارزیابی نقص GH:
یک روش چندمرحله‌ای جهت ارزیابیِ ترشّح GH پیشنهاد می‌شود که در این روش، ابتدا غربالگری اوّلیه انجام می‌شود که می‌تواند یکی از تست‌های سنجش IGF_I یا سنجش GH بعد از ورزش باشد. اگر تست غربالگری نرمال بود، نیازی به انجام تست تشخیصی قطعی نیست، مگر اینکه شک به یک شاخص مهم نقص در GH وجود داشته باشد، امّا اگر تست غربالگری نرمال نبود؛ بایستی جهت تشخیص قطعی نقص GH در بچه‌ها تست تحریکی دارویی انجام شود. تمام تست‌های مربوط به ارزیابی GH بایستی پس از ناشتایی انجام گردند. در بچه‌هایی که در دوران بلوغ هستند، جهت جلوگیری از نتایج کاذب در تست غربالگری می‌توان از یک دوره‌ی کوتاه درمان با استروئیدهای جنسی، قبل از انجام تست استفاده کرد.
ورزش، به‌صورت فیزیولوژیکی موجب افزایش ترشح GH می‌شود. در حالت ناشتا بچه‌ها بایستی به مدّت ۲۰ دقیقه سخت ورزش کنند و بعد از پایان این زمان، وقتی که تاکی‌کاردی و تعریق مشاهده شد، نمونه‌یِ خون جهت ارزیابی GH گرفته می‌شود و به سنجش مقدار GH پایه نیازی نیست. در افرادی که تأخیر در آزادسازی GH دارند، ممکن است در زمان چهل دقیقه بعد از ورزش، GH بالا برود. درنهایت، تشخیص نقص GH می‌تواند با اندازه‌گیری GH در زمان‌های ۶۰ و ۹۰ دقیقه پس از تجویز کلونیدین، گلوکاگون‌یا L-Dopa انجام شود. تست‌های اندازه‌گیری GH در ارتباط با زمان‌های خاصّی از خواب نیز وجود دارد؛ که به دلیل نیاز به بستری‌شدن در بیمارستان و هزینه‌ی آن، کمتر انجام می‌شوند.
محدوده‌ی مرجع برای IGF_I، وابسته به جنس و سن می‌باشد و اگر IGF_I در محدوده‌ی مرجع باشد، کمبود GH رد می‌شود، اما اگر IGF_I پایین باشد تست تشخیصی GH بایستی انجام شود. اندازه‌گیری IGF_I در بزرگ‌سالان معمولاً نمی‌تواند در تشخیص نقص GH مفید باشد، چراکه IGF_I در افراد بزرگ‌سال دارایِ نقص GH می‌تواند به دلایل نامعلومی نرمال باشد. بنابراین نرمال بودن IGF_I در این افراد نمی‌تواند رد کننده‌ی نقص GH باشد.
برای تشخیص نقص GH از دو بار تست تشخیصی استفاده می‌شود؛ به این دلیل که در تمام افراد نرمال ازلحاظ رشد، پاسخ نرمال دیده نمی‌شود یعنی تقریباً تنها در ۸۰%۰ از بچه‌هایی که رشد نرمال دارند، در‌یک تست تشخیصی، پاسخ نرمال هورمون رشد دیده می‌شود، ولی اگر دو بار تست تشخیصی انجام شود، در ۹۵% از این افراد، حداقل در‌یکی از این تست‌های تحریکی، پاسخ نرمال وجود خواهد داشت. بنابراین با یک‌بار انجام‌دادن تست، ممکن است باوجود عدمِ نقص رشد، پاسخ نرمال در تست دیده نشود.
به هر ترتیب، جامعه‌ی تحقیقاتی هورمون رشد (Growth hormone research society)، پیشنهاد می‌کند که اگر در فردی، یکی از این عوامل زیر تائید شده باشد، تنها با یک تست تحریکی غیر نرمال، می‌توان نقص GH را تائید کرد:
۱- پاتولوژی CNS
۲- سابقه در معرض اشعه بودن CNS
۳- نقص چندگانه‌ی هورمون‌های هیپوفیزی
۴- نقص ژنتیکی
شاخص‌هایِ لزوم انجام تست بررسی GH در افراد بزرگ‌سال را می‌توان با عوامل:
۱- نقص GH در کودکی
۲- بیماری CNS
۳- تروما یا در معرض اشعه بودن
در نظر گرفت.
اگر نقص هورمون رشد در بزرگ‌سالان، مادرزادی یا ژنتیکی باشد و یا نقص چندگانه‌ی هورمون‌های هیپوفیزی وجود داشته باشد، با یک تست تحریکی غیر نرمال، نقصِ GH تائید می‌شود.
دستورالعمل منتشرشده در سال ۲۰۰۹ پیشنهاد می‌کند که غلظت پایین IGF_I در یک بیمار که کمبود سه یا تعداد بیشتری از هورمون‌های هیپوفیزی را دارد، برای نقص GH، تشخیصی است.
درصورتی‌که گلوکز به زیر ۴۰_۴۵ mg/dl برسد، هیپوگلیسمی القاءشده توسّط انسولینITT)) می‌تواند یک تست استاندارد باشد. امّا خطر این تست این است که اگر هیپوگلیسمی شدید ایجاد شود و سریعاً درمان نگردد، می‌تواند تهدید‌کننده‌ی حیات بیمار باشد.
در تست تحریکی، غلظت GH کمتر از ۱۰-۷ ng/ml در بچه‌ها و کمتر از ۵ng/ml در بزرگ‌سالان، به‌عنوان نقص هورمون رشد در نظر گرفته می‌شود. Cut off تعیین‌کننده‌یِ نقص در GH، وابسته به روش مورد استفاده بوده و در کشورهای مختلف متفاوت است. ضمناً این cut off، با توجّه به محرّکی که استفاده می‌شود، (انسولین، آرژنین، GHRH و کلونیدین) نیز، متفاوت است و اگر محرّک مورد استفاده، ترکیب آرژنین و GHRH باشد، cutoff، با توجّه به BMI فرد تعریف می‌شود. در بزرگ‌سالان، به دلیل اینکه GHRH به‌صورت تجاری در دسترس نیست و آرژنین و کلونیدین تنها، مفید نیستند، بهترین تست تحریکی در بزرگ‌سالان همان ITT می‌باشد.
مقاومت به GH:
اگر غلظت IGF_I پایین‌تر از مقدار مرجع باشد و غلظت GH، نرمال یا بالا باشد و علل دیگری برای کاهش IGF_I (نظیر سوءتغذیه، سوء جذب، هیپوتیروئیدیسم، بیماری‌های مزمن و نقص هورمون‌های جنسی)، در بچّه‌های با قامت کوتاه و سرعت پایین رشد وجود نداشته باشد، بایستی مقاومت به GH را بررسی نمود.
معیارهای پیشنهاد شده برای مقاومت به هورمون رشد، شامل موارد ذکر شده‌ی ذیل‌می‌باشد:
- پایین بودن قد بیش از ۳SD نسبت به میانگین قد با توجّه به سن.
- غلظت پایه‌ی GH بیش از ۵ ng/ml
- غلظت پایه‌ی IGF_I کمتر از ۵۰ng/ml
- پایین بودن غلظت پایه‌ی IGFBP-۳ بیش از ۲SD نسبت به میانگین با توجه به سن.
- افزایش کمتر از۱۵ng/ml در غلظت IGF_I بعد از دوره‌ی درمان چهارروزه با GH
- افزایش کمتر از ۴ μg/ml در غلظت IGFBP-۳ بعد از درمان با GH.
مقاومت به IGF_I:
مقاومت به IGF_I، یکی از دلایل کمتر معمول نقص در رشد می‌باشد که در این حالت با وجود افزایش GH و IGF_I، کمبود رشد وجود دارد.
سنجش GH در خون:
روش‌های مختلفی از سنجش GH وجود دارند که امروزه اکثر روش‌های مدرن از آنتی‌بادی مونوکلونال موشی و GH نوترکیب به‌عنوان آنتی‌ژن رقابتی (نشان‌دار شده) یا کالیبراتور استفاده می‌کنند. روش‌های ایمونواسی غیررقابتی نیز به‌طور گسترده‌ای در دسترس هستند که اکثراً از مونوکلونال آنتی‌بادی‌های جفت شده با آنزیم، کمی‌لومینسانس‌یا فلوئورسانس استفاده می‌کنند. همچنین روش اسپکترومتری جرمی نیز برای سنجش GH وجود دارد.
فراپژوهش
