تست‌های سریع برای تشخیص COVID-19 چقدر دقیق هستند؟

تست‌های سریع قابل انجام در بالین بیمار برای تشخیص COVID-19 چه هستند؟

هدف تست‌های سریع قابل انجام در بالین بیمار (rapid point-of-care tests)، تأیید یا منتفی دانستن وجود عفونت COVID-19 در افراد با یا بدون نشانه‌های COVID-19 است. آنها:

- قابل حمل هستند، بنابراین می‌توان از آنها در هر جایی که بیمار حضور دارد (در محل مراقبت از وی) استفاده کرد؛

- استفاده از آنها، با حداقل میزان تجهیزات اضافی یا مراحل پیچیده آماده‌سازی، آسان است؛

- هزینه کمتری نسبت به تست‌های استاندارد آزمایشگاهی دارند؛

- به یک اپراتور متخصص یا شرایط انجام ویژه نیاز ندارند؛ و

- نتایج را بلافاصله ارائه می‌دهند.

ما دو نوع تست تجاری و در دسترس سریع قابل انجام را در بالین بیمار، یعنی تست‌های آنتی‌ژن و مولکولی، در نظر گرفتیم. تست‌های آنتی‌ژن پروتئین‌های موجود را روی ویروس شناسایی می‌کنند؛ آنها شبیه کاست‌ها یا جعبه‌های کوچک پلاستیکی یک بار مصرف هستند، شبیه تست‌های بارداری. تست‌های سریع مولکولی مواد ژنتیکی ویروس را به روشی مشابه روش‌های آزمایشگاهی، اما با استفاده از دستگاه‌های کوچک‌تر که حمل‌ونقل یا تنظیم آنها در محیط خارج از آزمایشگاه تخصصی آسان است، تشخیص می‌دهند. هر دو تست، نمونه‌های بینی یا گلو را آزمایش می‌کنند.

چرا این سوال مهم است؟

افراد مشکوک به ابتلا به COVID-19، باید به سرعت بدانند که به عفونت آلوده شده‌اند یا خیر، تا بتوانند خود را ایزوله کنند، تحت درمان قرار گیرند، و به افرادی که در تماس نزدیک با آنها قرار داشته‌اند، اطلاع دهند. در حال حاضر، عفونت COVID-19 توسط یک تست آزمایشگاهی به نام RT-PCR تأیید می‌شود، که به تجهیزات تخصصی نیاز دارد و حداقل 24 ساعت برای آماده شده نتیجه آن طول می‌کشد.

تست‌های سریع قابل انجام در بالین بیمار می‌توانند دسترسی افراد، با و بدون نشانه، بیشتری را به تست، به ویژه در مکان‌های دیگری به غیر از مراکز مراقبت سلامت، فراهم آوردند. در صورت دقیق بودن این تست‌ها، تشخیص سریع‌تر عفونت به افراد این امکان را می‌دهد تا با سرعت بالاتری، اقدام مناسب را در جهت احتمال کاهش انتشار COVID-19 انجام دهند.

ما می‌خواستیم چه چیزی را پیدا کنیم؟

ما می‌خواستیم بدانیم تست‌های سریع آنتی‌ژن و مولکولی قابل انجام در بالین بیمار که به صورت تجاری در دسترس قرار دارند، آنقدر دقیق هستند كه بتوانند به‌طور قابل اعتمادی عفونت COVID-19 را تشخیص دهند یا خیر، و بدانیم كه دقت آنها در افراد با و بدون نشانه متفاوت است یا خیر.

‌ما‌‎ چه کاری را انجام دادیم؟

ما به دنبال مطالعاتی بودیم که دقت هر نوع تست سریع آنتی‌ژن یا مولکولی قابل انجام را در بالین بیمار که به صورت تجاری در دسترس هستند، در افرادی اندازه‌گیری کردند که از نظر ابتلا به COVID-19 با استفاده از RT-PCR تست شده‌اند. افراد می‌توانستند در بیمارستان یا در سطح جامعه تحت آزمایش قرار گرفته باشند. مطالعات می‌توانستند افراد را با یا بدون حضور نشانه‌ها تست کرده باشند.

تست‌ها باید از حداقل تجهیزات استفاده کرده باشند، به‌طور ایمن و بدون خطر انتقال عفونت از نمونه انجام شده باشند، و نتایج آنها طی دو ساعت از جمع‌آوری نمونه در دسترس قرار گرفته باشند.

آنچه ما یافتیم

ما 64 مطالعه را در این مرور وارد کردیم. آنها در مجموع 24,087 نمونه بینی یا گلو را بررسی کردند؛ COVID-19 در 7415 مورد از این نمونه‌ها تأیید شد. مطالعات 16 تست مختلف آنتی‌ژن و پنج تست مختلف مولکولی را بررسی کردند. آنها عمدتا در اروپا و آمریکای شمالی انجام شدند.

نتایج اصلی

تست‌های آنتی‌ژن

در افراد مبتلا به COVID-19 تأیید شده، تست‌های آنتی‌ژن توانستند عفونت COVID-19 را در 72% افراد دارای نشانه، در مقایسه با 58% از افراد بدون نشانه، به درستی تشخیص دهند. تست‌ها در هفته اول پس از اولین بروز نشانه‌ها بیشترین دقت را نشان دادند (به‌طور متوسط 78% از موارد تأیید شده تست آنتی‌ژن مثبت داشتند). دلیل این امر شاید این باشد که افراد در روزهای اول پس از آلودگی بیشترین میزان ویروس را در بدن خود حمل می‌کنند.

در افرادی که به COVID-19 مبتلا نبودند، تست‌های آنتی‌ژن عفونت را در 99.5% افراد دارای نشانه و 98.9% افراد بدون نشانه به درستی رد کردند.

برندهای مختلف تست‌ها از نظر دقت متفاوت بودند. نتایج تجمعی برای یک تست (SD Biosensor STANDARD Q)، مطابق با استانداردهای سازمان جهانی بهداشت (WHO) و «قابل قبول» برای تأیید و رد وجود COVID-19 در افراد با علائم و نشانه‌های COVID-19 بود. دو تست دیگر (Abbott Panbio و BIONOTE NowCheck) در حداقل یک مطالعه، استانداردهای قابل قبول WHO را داشتند.

با استفاده از نتایج خلاصه برای SD Biosensor STANDARD Q، اگر 1000 نفر دارای نشانه بیماری تست آنتی‌ژن را انجام دهند، و 50 (5%) نفر از آنها واقعا مبتلا به COVID-19 باشند:

- تست 53 نفر برای COVID-19 مثبت خواهد بود. از این تعداد، 9 (17%) نفر مبتلا به COVID-19 نیستند (نتیجه مثبت کاذب).

- تست 947 نفر برای COVID-19 منفی می‌شود. از این تعداد، 6 (0.6%) نفر حتما مبتلا به COVID-19 هستند (نتیجه منفی کاذب).

در افراد بدون نشانه COVID-19 انتظار می‌رود تعداد موارد تأیید شده بسیار کمتر از افراد دارای نشانه بیماری باشد. با استفاده از نتایج خلاصه برای SD Biosensor STANDARD Q در یک جمعیت بزرگ‌تر 10,000 نفری و بدون نشانه بیماری، که 50 (0.5%) نفر از آنها واقعا مبتلا به COVID-19 باشند:

- تست 125 نفر برای COVID-19 مثبت خواهد بود. از این تعداد، 90 (72%) نفر مبتلا به COVID-19 نیستند (نتیجه مثبت کاذب).

- تست 9,875 نفر برای COVID-19 منفی می‌شود. از این تعداد، 15 (0.2%) نفر حتما مبتلا به COVID-19 هستند (نتیجه منفی کاذب).

تست‌های مولکولی

اگرچه نتایج کلی در تشخیص و رد وجود COVID-19 خوب بود (95.1% از عفونت‌ها به درستی تشخیص داده شد و 99% به درستی رد شد)، 69‌% از مطالعات به جای استفاده از تست‌ها در بالین بیمار، از آنها در آزمایشگاه‌ها استفاده کردند و تعداد اندکی از مطالعات مطابق با دستورالعمل‌های تولید کننده تست انجام شدند. بیشتر داده‌ها مربوط به تست‌های ID NOW و Xpert Xpress هستند. ما به یک تفاوت بزرگ در تشخیص COVID-19 بین دو تست رسیدیم، اما نمی‌توان اطمینان داشت که نتایج به همان صورت در شرایط واقعی هم ثابت خواهند ماند. ما نتوانستیم تفاوت‌های موجود را میان افراد با یا بدون نشانه بیماری، و زمانی که نشانه‌ها برای اولین بار تظاهر پیدا کردند، بررسی کنیم، زیرا مطالعات اطلاعات کافی را در مورد شرکت‏‌کنندگان خود ارائه ندادند.

نتایج این مطالعات تا چه حد قابل‌ اطمینان هستند؟

به‌طور کلی، مطالعاتی که تست‌های آنتی‌ژن را ارزیابی کردند، روش‌های دقیق‌تری را نسبت به مطالعات تست‌های مولکولی به کار گرفتند، به ویژه هنگام انتخاب شرکت‌کنندگان و انجام تست‌ها. بعضی اوقات، مطالعات تست را روی افرادی انجام ندادند که برای آنها در نظر گرفته شده بود، و از دستورالعمل‌های سازندگان برای استفاده از تست پیروی نکردند. در برخی از موارد تست‌ها در محل مراقبت از بیمار انجام نشدند. تقریبا تمام مطالعات (97%) به یک نتیجه منفی RT-PCR، به عنوان شواهدی از عدم ابتلا به COVID-19 متکی بودند. نتایج حاصل از برندهای مختلف متفاوت بودند، و تعداد کمی از مطالعات مستقیما یک برند تست را با برند دیگری از آن مقایسه کردند. در نهایت، همه مطالعات اطلاعات کافی را در مورد شرکت‏‌کنندگان خود ارائه ندادند تا بتوانیم قضاوت کنیم که آنها چه مدت نشانه‌های بیماری را داشته‌اند، یا اصلا نشانه‌ای را بروز داده‌اند یا خیر.

این به چه معنا است؟

برخی از تست‌های آنتی‌ژن به اندازه کافی دقیق هستند که اگر در افراد دارای نشانه بیماری استفاده شوند، بتوانند جایگزین RT-PCR باشند. در صورت نیاز به تصمیم‌گیری سریع در مورد مراقبت از بیمار، یا در صورت در دسترس نبودن RT-PCR، این امر بسیار مفید خواهد بود. تست‌های آنتی‌ژن برای شناسایی وضعیت شیوع بیماری‌ها، یا انتخاب افراد دارای نشانه بیماری برای انجام تست بیشتر با PCR، مفید هستند و امکان ایزوله کردن بیمار یا ردیابی تماس را فراهم کرده و بار (burden) خدمات آزمایشگاهی را کاهش می‌دهند. افرادی که نتیجه تست آنتی‌ژن آنها منفی است، ممکن است همچنان مبتلا به بیماری باشند.

تست‌های متعدد مولکولی قابل انجام در محیط مراقبت از بیمار، دقت و پتانسیل بسیار بالایی را برای استفاده نشان می‌دهند، اما هنگام ارزیابی آنها در شرایط واقعی، دستیابی به شواهد بیشتری از عملکرد آنها لازم است.

ما به شواهد بیشتری در مورد انجام تست‌های سریع در افراد بدون نشانه بیماری، دقت انجام مکرر تست، انجام تست در مراکزی به غیر از مراکز مراقبت سلامت مانند مدارس (از جمله انجام تست توسط خود فرد بیمار)، و مقایسه‌های مستقیم برندهای تست، با آزمایش‌کنندگانی که از دستورالعمل‌های سازندگان تست پیروی کنند، نیاز داریم.

این مرور تا چه زمانی به‌روز است؟

این مرور، مطالعه قبلی ما را به‌روز می‌کند و دربرگیرنده شواهدی است که تا 30 سپتامبر 2020 منتشر شدند.

نتیجه‌گیری‌های نویسندگان: 

تست‌های آنتی‌ژن از نظر حساسیت متفاوت هستند. در افرادی که علائم و نشانه‌های COVID-19 را بروز می‌دهند، حساسیت‌ها در هفته اول بیماری هنگامی که بار ویروسی بیشتر است، در بالاترین میزان خود قرار دارد. سنجش‌هایی که معیارهای مناسب را داشتند، از جمله پروفایل‌های محصول هدف دارای اولویت از نظر WHO برای تشخیص COVID-19 (حساسیت «قابل قبول» ≥ 80% و ویژگی «قابل قبول» ≥ 97%)، می‌تواند به عنوان جایگزینی برای RT-PCR آزمایشگاهی باشد، به ویژه در شرایطی که در مورد مراقبت از بیمار باید تصمیم‌گیری فوری انجام شود، یا جایی که نتیجه RT-PCR نمی‌تواند به‌موقع آماده شود. مقادیر ارزش اخباری مثبت نشان می‌دهند که تست تأیید کننده برای افرادی که نتایج مثبت دارند، ممکن است در شرایطی با شیوع پائین بیماری در نظر گرفته شود. با توجه به حساسیت متغیر ‌تست‌های آنتی‌ژن، افرادی که تست منفی دارند ممکن است هنوز آلوده به عفونت باشند.

شواهد برای انجام تست در کوهورت‌های بدون نشانه بیماری محدود بود. مطالعات دقت تست نمی‌توانند به اندازه کافی توانایی ‌تست‌های آنتی‌ژن را برای تمایز بین افراد بیمار و نیازمند به جداسازی از افرادی که هیچ خطری متوجه آنها نیست، ارزیابی کنند، زیرا هیچ استاندارد مرجعی برای عفونت وجود ندارد. تعداد اندکی از تست‌های مولکولی دقت بالایی را نشان داده و ممکن است گزینه‌های جایگزین مناسبی برای RT-PCR باشند. با این حال، برای تعیین کامل نحوه عملکرد تست‌ها در بالین، ارزیابی‌های بیشتری از آنها در شرایطی که برای استفاده از آنها در نظر گرفته شده، مورد نیاز است.

چندین مطالعه مهم در افراد بدون نشانه بیماری از زمان اتمام جست‌وجوهای ما گزارش شده و در به‌روزرسانی بعدی این مرور گنجانده خواهند شد. انجام مطالعات مقایسه‌ای ‌از تست‌های آنتی‌ژن در شرایط در نظر گرفته شده برای استفاده از آنها و مطابق با اپراتور تست (از جمله خود-آزمایی) لازم است.

پیشینه: 

تست‌های تشخیصی سریع و دقیق برای عفونت SARS-CoV-2 می‌توانند کمکی باشند برای استراتژی‌های بالینی و سلامت عمومی در مدیریت پاندمی COVID-19. تست‌های آنتی‌ژن و مولکولی برای تشخیص عفونت فعلی که در محل مراقبت از بیمار انجام می‌شوند، می‌توانند دسترسی را به انجام آزمایش و تأیید اولیه بیماران افزایش دهند، و تصمیمات مدیریت سلامت عمومی و بالینی را که ممکن است انتقال عفونت را کاهش دهند، تسریع کنند.

اهداف: 

ارزیابی دقت تشخیصی تست‌های مبتنی بر آنتی‌ژن و مولکولی قابل انجام در محل مراقبت از بیمار برای تشخیص عفونت SARS-CoV-2. دقت تست را به‌طور جداگانه در گروه‌هایی از بیماران دارای نشانه و بدون نشانه بیماری در نظر گرفتیم.

روش‌های جست‌وجو: 

در 30 سپتامبر 2020، جست‌وجوهای الکترونیکی در پایگاه ثبت مطالعات COVID-19 در کاکرین و بانک اطلاعاتی شواهد زنده COVID-19 از دانشگاه برن (Bern) (که هر روزه با مقالات منتشر شده از سوی PubMed و Embase و با نسخه‌های preprint از medRxiv و bioRxiv به‌روز می‌شود)، انجام شدند. تا 16 نوامبر 2020، مخازن مقالات COVID-19 را بررسی کرده و ارزیابی‌های مستقل را از آزمایشگاه‌های مرجع ملی، وب‌سایت Foundation for Innovative New Diagnostics and the Diagnostics Global Health وارد کردیم. هیچ گونه محدودیت زبانی را اعمال نکردیم.

معیارهای انتخاب: 

ما مطالعاتی را وارد کردیم که با حضور افراد مشکوک به ابتلا به SARS-CoV-2، موارد تائید شده عفونت SARS-CoV-2 یا مواردی که مشخص بود مبتلا به عفونت نیستند، یا کسانی که برای بررسی عفونت تحت غربالگری قرار گرفتند، انجام شدند. مطالعات بررسی دقت تست را با هر نوع طراحی وارد کردیم که به ارزیابی تست‌های آنتی‌ژن یا مولکولی سریع تجاری موجود و مناسب برای انجام در بالین بیمار (point-of-care) (با حداقل تجهیزات، آماده‌سازی نمونه، و الزامات زیست‌ایمنی، با نتایجی که طی دو ساعت از جمع‌آوری نمونه آماده شوند) پرداختند. تمامی استانداردهای مرجع را وارد کردیم که وجود یا عدم وجود SARS-CoV-2 (از جمله تست‌های واکنش زنجیره‌ای پلیمراز رونویسی معکوس (reverse transcription polymerase chain reaction; RT-PCR) و معیارهای اثبات شده تشخیص بالینی) را تعریف کردند.

گردآوری و تجزیه‌وتحلیل داده‌ها: 

مطالعات مستقلا در دو نسخه غربالگری شده و اختلاف‌نظرها با حضور نویسنده سوم برطرف شد. خصوصیات مطالعه توسط یک نویسنده استخراج و توسط نویسنده دوم بررسی شد؛ استخراج نتایج مطالعه و ارزیابی‌های خطر سوگیری (bias) و قابلیت کاربرد آنها (با استفاده از ابزار QUADAS-2) به‌طور مستقل در دو نسخه انجام شدند. حساسیت و ویژگی را با 95% فاصله اطمینان (CI) برای هر تست و داده‌های تجمعی را با استفاده از مدل دو متغیره (bivariate model) به‌طور جداگانه برای تست‌های آنتی‌ژن و مولکولی ارائه می‌دهیم. نتایج را بر اساس دستورات سازنده تست و مطابق با دستورالعمل‌های تولید کننده تست برای استفاده و مطابق با وضعیت نشانه‌های بیماری، جدول‌بندی کردیم.

نتایج اصلی: 

هفتادوهشت مطالعه کوهورت وارد شدند (در 64 گزارش، از جمله 20 مطالعه پیش از چاپ (pre-print)، توصیف شدند)، که نتایج را برای 24,087 نمونه (7,415 مورد SARS-CoV-2 تائید شده) گزارش کردند. مطالعات عمدتا از اروپا (n = 39) یا آمریکای شمالی (n = 20) بوده، و 16 آنتی‌ژن و پنج آزمایش مولکولی را ارزیابی کردند.

در 29 مطالعه (37%) به دلیل نحوه انتخاب شرکت‌کننده؛ در 66 (85%) مورد به دلیل ضعف در استاندارد مرجع برای تائید عدم وجود عفونت؛ و در 29 (37%) مطالعه به دلیل جریان و زمان‌بندی انجام تست در شرکت‌کنندگان، خطر سوگیری را در سطح بالا قرار دادیم. مطالعات ‌تست‌های آنتی‌ژن در مقایسه با مطالعات تست‌های مولکولی، به ویژه از نظر خطر سوگیری برای انتخاب شرکت‌کننده و آزمون شاخص (index test)، کیفیت روش‌شناسی بالاتری داشتند. خصوصیات شرکت‏‌کنندگان در 35 (45%) مطالعه متفاوت از کسانی بود که انجام تست برای آنها در نظر گرفته شد و ارائه آزمون شاخص در 39 (50%) مطالعه متفاوت از روشی بود که برای استفاده از تست منظور شده بود. تقریبا همه مطالعات (97%) وجود یا عدم وجود SARS-CoV-2 را بر اساس یک نتیجه تکی از RT-PCR تعیین کردند، و هیچکدام از آنها شامل شرکت‌کنندگانی نبودند که با تعریف ابتلای احتمالی به COVID-19 همخوانی داشتند.

تست‌های آنتی‌ژن

در چهل‌وهشت مطالعه، 58 ارزیابی از ‌تست‌های آنتی‌ژن گزارش شد. برآوردهای حساسیت به‌طور قابل توجهی بین مطالعات متفاوت بودند. تفاوت‌هایی بین شرکت‏‌کنندگان دارای نشانه بیماری (72.0%؛ 95% CI؛ 63.7% تا 79.0%؛ 37 ارزیابی؛ 15,530 نمونه، 4410 مورد) و بدون نشانه بیماری (58.1%؛ 95% CI؛ 40.2% تا 74.1%؛ 12 ارزیابی؛ 1581 نمونه، 295 مورد) وجود داشت. میانگین حساسیت تست در هفته اول پس از بروز نشانه‌های بیماری (78.3%؛ 95% CI؛ 71.1% تا 84.1%؛ 26 ارزیابی؛ 5769 نمونه، 2320 مورد) نسبت به هفته دوم پس از بروز نشانه‌ها (51.0%، 95% CI؛ 40.8% تا 61.0%؛ 22 ارزیابی؛ 935 نمونه، 692 مورد) بیشتر بود. حساسیت در افرادی با مقادیر آستانه چرخه (cycle threshold; Ct) در PCR ≤25؛ (94.5%؛ 95% CI؛ 91.0% تا 96.7%؛ 36 ارزیابی؛ 2613 مورد) در مقایسه با افرادی با مقادیر Ct >25؛ (40.7%؛ 95% CI؛ 31.8% تا 50.3%؛ 36 ارزیابی؛ 2632 مورد) بیشتر گزارش شد. حساسیت بین برندهای مختلف متفاوت بود. با استفاده از داده‌های به دست آمده از ارزیابی‌های سازگار با دستورالعمل‌های استفاده (instructions for use; IFU) در شرکت‌کنندگان دارای نشانه بیماری، خلاصه حساسیت‌ها از 34.1% (95% CI؛ 29.7% تا 38.8%؛ Coris Bioconcept) تا 88.1% (95% CI؛ 84.2% تا 91.1%؛ SD Biosensor STANDARD) متغیر بود. میانگین ویژگی‌ها در شرکت‏‌کنندگان دارای نشانه و بدون نشانه بیماری، و برای اکثر برندها (خلاصه کلی از ویژگی: 99.6%؛ 95% CI؛ 99.0% تا 99.8%) در سطح بالایی قرار داشت.

در شیوع بیماری معادل 5% با استفاده از داده‌ها برای حساس‌ترین سنجش‌ها در افراد دارای نشانه بیماری (SD Biosensor STANDARD Q و Abbott Panbio)، ارزش اخباری مثبت (positive predictive value; PPV) معادل 84% تا 90% به معنای این است که بین 1 مورد از هر 10 نتیجه مثبت و 1 مورد از هر 6 نتیجه مثبت، مثبت کاذب خواهد بود، و بین 1 مورد از هر 4 مورد و 1 مورد از هر 8 مورد تشخیص داده نمی‌شوند. در شیوع معادل 0.5%، استفاده از همان تست‌ها در افراد بدون نشانه بیماری منجر به PPV برابر با 11% تا 28% می‌شود، به این معنی که بین 7 مورد از هر 10 مورد تا 9 مورد از هر 10 مورد نتیجه مثبت، مثبت کاذب خواهد بود، و بین 1 مورد از هر 2 مورد تا 1 مورد از هر 3 مورد تشخیص داده نمی‌شوند.

هیچ مطالعه‌ای دقت تکرار تست جریان جانبی (lateral flow) یا انجام تست را توسط خود فرد ارزیابی نکرد.

سنجش‌های مولکولی سریع

سی مطالعه 33 ارزیابی را از پنج تست مختلف مولکولی سریع گزارش کردند. حساسیت‌ها بر اساس برند تست متفاوت بودند. بیشتر داده‌ها مربوط به سنجش‌های ID NOW و Xpert Xpress هستند. با استفاده از داده‌های حاصل از ارزیابی‌هایی صورت گرفته مطابق با دستورالعمل‌های سازنده تست‌ها، میانگین حساسیت ID NOW معادل 73.0% (95% CI؛ 66.8% تا 78.4%) و میانگین ویژگی معادل 99.7% (95% CI؛ 98.7% تا 99.9%؛ 4 ارزیابی؛ 812 نمونه؛ 222 مورد) گزارش شدند. برای Xpert Xpress، میانگین حساسیت 100% (95% CI؛ 88.1% تا 100%) و میانگین ویژگی 97.2% (95% CI؛ 89.4% تا 99.3%؛ 2 ارزیابی؛ 100 نمونه، 29 مورد) بود. اطلاعات کافی برای بررسی تأثیر وضعیت نشانه بیماری یا زمان سپری شده پس از شروع نشانه‌ها در دسترس نبود.

نویسندگان: 

Dinnes J, Deeks JJ, Berhane S, Taylor M, Adriano A, Davenport C, Dittrich S, Emperador D, Takwoingi Y, Cunningham J, Beese S, Domen J, Dretzke J, Ferrante di Ruffano L, Harris IM, Price MJ, Taylor-Phillips S, Hooft L, Leeflang MMG, McInnes MDF, Spijker R, Van den Bruel A