در حقیقت، سرطان نتیجه رشد کنترل‌نشده سلول می‌باشد. بدن ما از میلیون‌ها میلیون سلول تشکیل شده است که به‌صورت هماهنگ با هم کار می‌کنند. در سرطان، یکی از این سلول‌ها به سیگنال‌های طبیعی که دستور رشد سلولی، توقف رشد و یا حتی مرگ سلولی را صادر می‌کنند، پاسخ نمی‌دهد. سلول‌های سرطانی هنوز بسیاری از نیازها و خواص سلول‌های طبیعی را دارند، اما مستقل از سیستم کنترلی هستند که عملکرد بدن ما را یکنواخت می‌سازد. در فرآیند تبدیل یک سلول طبیعی به سلولی با رفتار بسیار غیرطبیعی، زمان زیادی صرف می‌شود که در اغلب موارد، تحت تأثیر تعدادی عوامل خارجی قرار می‌گیرد (۱). در بخش‌های بعدی تفاوت سلول‌های طبیعی با سلول‌های سرطانی توصیف و مراحل ایجاد یک سلول سرطانی از یک سلول طبیعی ترسیم می‌شود.
سرطان درواقع یک اصطلاح کلی است که گروه بزرگی از بیماری‌های مرتبط به هم را شامل می‌شود (۱).
در هر سرطانی، مجموعه‌ای از تغییرات ژنتیکی و خصوصیات رشد اختصاصی مشاهده می‌شود که آن را منحصر به‌فرد می‌سازد. برخی از سرطان‌ها به‌سرعت رشد می‌کنند درحالی‌که رشد در برخی دیگر سال‌ها به طول می‌انجامد تا برای بیمار خطرناک شود. بین موارد سرطان، حتی در اندامی مشابه (به‌عنوان مثال موارد مختلف سرطان پستان)، تفاوت‌های زیادی وجود دارد که از دلایل اصلی درمان بسیار دشوار سرطان است. با وجود متفاوت بودن انواع مختلف سرطان، تمام سرطان‌ها در بعضی از ویژگی‌ها مشترک هستند (۲) و این خواص مشترک، مبنای بسیاری از روش‌های درمانی و فعالیت‌های تحقیقاتی سرطان است. درک این ویژگی‌های مشترک و اساسی در سرطان بسیار حائز اهمیت است، چون امکان شناسایی، تشخیص و گزینه‌های درمان سرطان را فراهم می‌کند.
تغییرات زیادی در یک سلول طبیعی باید رخ دهد تا به یک سلول سرطانی تبدیل شود. همچنین دگرگونی‌های دیگری موردنیاز است تا یک سلول، تبدیل به یک توده سلولی سرطانی به نام تومور شود و سپس تغییراتی بوجود آید تا تومور رشد کرده و گسترش یابد.
نشانه‌های سرطان
رشد بدون سیگنال
سلول‌های عادی بخودی خود تقسیم نمی‌شوند مگر اینکه سیگنال‌هایی را از خارج از سلول دریافت کنند و وارد چرخه سلولی شوند. این سیگنال‌ها در خارج از سلول (در سطح سلول) شناسایی و به درون سلول ارسال می‌شوند. سیگنال‌های مذکور از سه منبع مختلف می‌آیند؛ فاکتورهای رشد (که دستور رشد سلولی را می‌دهند)، مولکول‌های عامل چسبندگی سلول به سلول (که معلوم می‌کند چه سلولی به سلول دیگر متصل شود) و ترکیبات ماتریکس خارج سلولی (ماده‌ای که در خارج سلول وجود دارد). در حالت طبیعی، این سیگنال‌ها همراه با دیگر عوامل، به کنترل رشد سلول و جلوگیری از تقسیم بی‌رویه آن کمک می‌کنند. سلول‌های سرطانی در غیاب این عوامل خارجی توانایی رشد سلولی را تقویت کرده و دیگر از قواعد طبیعی تقسیم سلولی اطاعت نمی‌کنند. آنها این کار را با تولید فاکتورهای رشد خود، تغییر گیرنده رشد در جهت تقسیم بیشتر و حتی تحت تأثیر قرار دادن سلول‌های محیطی به تولید سیگنال‌های رشد، انجام می‌دهند. در این مرحله سلول‌های سرطانی بدون توجه به محوریت ارگانیسم درگیر، رفتاری شبیه به اجزای مستقل حیاتی را از خود نشان می‌دهند.
سیگنال عدم پاسخ به “توقف”
تقسیم سلول‌های طبیعی توسط سیگنال‌های حاصل از سایر سلول‌ها، محدود می‌شود. تقسیم یک سلول زمانی که با سلول‌های مجاورش تماس پیدا می‌کند، متوقف می‌شود. این تماس سلول به سلول با ارسال سیگنال به سلول در حال تقسیم، منجر به توقف تقسیم آن می‌گردد. یک مکانیزم تناوبی که تقسیم سلولی را متوقف می‌کند، تمایز و تفکیک نامیده می‌شود. این فرایندی است که در آن یک سلول به دلیل داشتن عملکرد خاص، ویژگی‌های متفاوتی از خود نشان می‌دهد. نمونه آن بلوغ سلول بنیادی به سلول کاملاً بالغ اپیتلیال روده بزرگ است. مراحل بلوغ شامل توانایی سلول‌ها برای بیان ژن‌های خاصی است که منتج به خصوصیات تمایز سلولی می‌شود.
تقسیم سلولی نامحدود
درحالی‌که سلول‌های طبیعی تا قبل از توقف تقسیم و یا زوال سلول، فقط می‌توانند به دفعات محدودی تقسیم شوند، سلول‌های سرطانی قادر به تقسیم بی‌وقفه و بدون بروز پیری طبیعی که در سلول‌های غیرسرطانی دیده می‌شود، هستند. در بسیاری از سرطان‌ها این شرایط ناشی از فعال شدن آنزیمی به نام “تلومراز” است که این آنزیم در طول تقسیم سلولی، یکپارچگی، کارایی و توانایی تقسیم کروموزوم را حفظ می‌کند.
اجتناب از مرگ سلولی
در یک بافت طبیعی، بین تولید سلول‌های جدید از طریق تقسیم سلولی و از دست رفتن سلول‌ها از طریق مرگ سلولی، تعادل وجود دارد. سلول‌های پیر که در طول زمان آسیب می‌بینند، وارد فرآیندی به نام آپوپتوز یا مرگ سلولی می‌شوند. آپوپتوز یک فرایند بسیار منظم است که طی آن، ژنوم سلول که دربرگیرنده تمام اطلاعات ژنتیکی سلول است، شکسته می‌شود، سلول به قطعات کوچک‌تر تجزیه شده و باقیمانده آن توسط سلول‌های مجاور (به نام سلول‌های فاگوسیتوز) مصرف می‌شود که محیط را از قطعات سلولی پاک می‌کند (۳). این روند برای توانمندسازی بدن ما با سلول‌های جدید و سالم طبیعی است و ضرورت دارد. در سیکل سلولی، مناطقی وجود دارد که قادر هستند سلول‌های در حال تقسیم در مسیر غیرطبیعی را تشخیص داده و آنها را از بین ببرند. این مناطق مسئول جلوگیری از پیشرفت سرطان هستند، زیرا سلول‌های سرطانی در مقایسه با سلول‌های طبیعی، دارای روند تقسیم و رشد متفاوتی هستند. سلول‌های سرطانی که از این مناطق بازرسی سلول عبور می‌کنند، با رفتار غیرطبیعی خود، قادر به ممانعت از سیگنال‌های مرگ سلولی هستند. اجتناب از مرگ سلولی، همراه با تقسیم بی‌رویه سلول، منجر به رشد تومور می‌شود. بسیاری از داروهای شیمی‌درمانی که در بخش درمان سرطان مورد بحث قرار گرفته‌اند با وادار کردن سلول‌های سرطانی به آپوپتوز، عمل می‌کنند. تصویر زیر، سلول‌های لنفوم انسانی درمان شده با شیمی‌درمانی در مقابل camptothecin را نشان می‌دهد. سلول‌هایی که تحت آپوپتوز قرار گرفته‌اند به رنگ زرد ظاهر شده‌اند و خصوصیات غشاء حبابی (بوجودآمدن حباب‌ها) در سلول‌های در حال مرگ از طریق آپوپتوز مشاهده می‌شود.
تصویر بالا با استفاده از پروب‌های مولکولی تهیه شده است
تأمین خون
هنگامی که یک تومور به اندازه کافی بزرگ می‌شود، با توجه به افزایش نیاز آن به تأمین مواد غذایی و اکسیژن، عروق خونی جدیدی را ایجاد می‌کند. این فرآیند را آنژیوژنز می‌نامند. سطوح پایین اکسیژن (هیپوکسی) باعث انتشار سیگنال‌هایی توسط تومور و محیط اطراف آن شده که این سیگنال‌ها رشد عروق خونی به سمت داخل تومور را منجر می‌شوند. این رگ‌های جدید، اکسیژن و مواد غذایی را تأمین کرده اجازه می‌دهند تا تومور به رشد خود ادامه دهد (۴).
متاستاز
گسترش سرطان از محل اصلی خود به سایر نقاط بدن متاستاز نامیده می‌شود. این یک رویداد مهم درسرطان است. حدود ۹۰ درصد از مرگ‌های مرتبط با سرطان ناشی از انتشار بیماری است.
ورود به خون
اینتراویشن (Intravasion)، یا روند ورود به جریان خون، اولین گام در متاستاز است (۵) . برای انجام این کار، سلول‌های منحصر به‌فردی باید از اطراف تومور اولیه دور شوند، این عمل با ایجاد تغییری در مولکول‌های سطح سلول که آن را در جای خود نگه می‌دارد، رخ می‌دهد. به این مولکول‌ها، مولکول چسبندگی می‌گویند که معمولاً اتصال سلول‌ها به یکدیگر و بافت را تضمین می‌کنند. با این حال در برخی از سلول‌های توموری این مولکول‌ها حضور ندارند و این امر موجب می‌شود که سلول از تومور جدا شده و وارد جریان خون شود. در سلول‌های طبیعی، از دست دادن مولکول‌های چسبندگی باعث مرگ سلولی می‌گردد. این مکانیزم از ورود سلول‌های مرده به داخل جریان خون ممانعت به عمل می‌آورد. با این حال، سلول‌های متاستاتیک جهش‌هایی پیدا می‌کنند که به آنها اجازه ادامه حیات بدون حضور مولکول‌های چسبندگی را می‌دهند (۴) (۶).
داخل خون
هنگامی که سلول‌های تومور با موفقیت وارد جریان خون می‌شوند با چالش کاملاً جدید “زنده ماندن در جریان خون” مواجه می‌گردند. بسیاری از سلول‌ها از جمله سلول‌های تومورال برای تحمل تنش‌های ناشی از سیستم خون طراحی نشده‌اند. یکی از راه‌های اصلی که در آن سلول‌های توموری را از این وضعیت نجات می‌دهد استفاده از پلاکت به‌عنوان سپر است. پلاکت‌ها سلول‌های کوچک خونی هستند که قادرند در اطراف سلول‌های سرطانی قرار گرفته و آنها را در مقابل نیروی جریان خون و حملات سلول‌های ایمنی محافظت نمایند (۵).
خارج از خون
اکستراوازیشن (Extravasation)، نشت و یا خروج از رگ، آخرین مرحله از سفر سلول توموری در سیستم جریان خون است. در برخی موارد، سلول‌های توموری که غالباً بزرگ‌تر از سلول‌های خونی هستند، در بستر مویرگی عضو دورتری به دام می‌افتند. بستر مویرگی شبکه‌ای از رگ‌های خونی کوچکی است که برای عبور سلول‌های سرطانی بسیار تنگ می‌باشند. در اینجا آنها می‌توانند به رشد خود ادامه دهند تا زمانی که در داخل رگ متلاشی شوند. در موارد دیگری extravasion (نشت) بسیار خاص است. سلول‌های توموری بسته به توانائی‌های “مولکول چسبندگی” خود اغلب به اندام‌های خاصی کشیده می‌شوند تا بتوانند در مقایسه با سایر اندام‌ها، محکم‌تر به بافت‌های آن اندام بچسبند (۴). شاهد این مدعی در سلول‌های سرطان پستان مشاهده شده است که مکرراً به ریه‌ها انتقال‌یافته‌اند. مولکول چسبندگی سطح سلول‌های سرطان پستان، قادر به واکنش اختصاصی با مولکول چسبندگی موجود در سطح سلول‌های ریه هستند.
تغییر در خواص فیزیکی سلول‌های سرطانی
تغییرات در رفتار سلول که با پیشرفت سرطان رخ می‌دهد تااندازه‌ای مرتبط با تغییرات در خواص فیزیکی سلول هستند. برخی از این تغییرات شناسایی شده و ممکن است برای شناسایی سلول‌های سرطانی مورد استفاده قرار گیرند. سلول‌های تومور مجموعه‌ای از ویژگی‌ها و خصوصیاتی را به نمایش می‌گذارند که آنها را از سلول‌های طبیعی متمایز می‌سازند. این صفات اجازه می‌دهند تا سلول‌های خاص به‌صورت یک توده تومور درآیند و در نهایت به قسمت‌های دیگر بدن متاستاز دهند. به‌طور خلاصه تغییراتی که عملکرد سلول را تحت تأثیر قرار خواهند داد، مورد بررسی قرار می‌گیرند و سپس در مورد برخی از قابلیت‌هایی که باید توسط تومورها کسب شوند تا به‌طورکلی آنها را قادر به رشد و انتشار کنند، بحث خواهد شد.
طیف گسترده‌ای از تغییرات در طول دگردیسی یک سلول عادی به سلولی که قادر به تشکیل یک توده سرطانی است رخ می‌دهد. تمام سلول‌های سرطانی توانایی رشد و تقسیم در غیاب سیگنال‌هایی که به‌طور معمول “روشن” و یا در حضور سیگنال‌هایی که به‌طور معمول “خاموش” هستند را کسب می‌کنند. همچنین تغییرات ملموسی در خواص فیزیکی سلول وجود دارد که عبارتند از:
تغییرات اسکلت سلولی: توزیع و فعالیت اجزا در زیرساخت سلولی، یعنی میکروفیلامنت‌ها و میکروتوبول‌ها، ممکن است تغییر کنند. این تغییرات باعث دگرگون شدن ظاهر سلول و همچنین روش‌هایی که در آن سلول با سلول‌های مجاور تعامل دارد، می‌گردد. تغییرات در اسکلت سلولی در چسبندگی و جنبش (تحرک) سلول نیز تأثیر می‌گذارد.
چسبندگی/ تحرک سلول: کاهش چسبندگی سلول- سلول و سلول- ماتریکس خارج سلولی، امکان تشکیل توده‌های بزرگی از سلول را فراهم می‌آورد. همانطور که در بخش تقسیم سلولی توضیح داده شد، سلول‌های سرطانی حتی زمانی که توسط سلول‌های دیگر احاطه شده‌اند قادر به ادامه رشد هستند. تغییرات در چسبندگی سلول نیز روی توانایی سلول برای حرکت تأثیر می‌گذارد. سلول‌های سرطانی به‌منظور انتشار یافتن باید قادر به حرکت و مهاجرت باشند و در اینجا چسبندگی سلول نقش عمده‌ای در تنظیم حرکت سلول ایفا می‌کند.
تغییرات هسته‌ای: شکل و ساختار هسته سلول‌های سرطانی ممکن است به‌طور قابل‌توجهی متفاوت از هسته سلول‌های طبیعی با منشأ یکسان باشند. این تغییر در ظاهر ممکن است در تشخیص و مرحله‌بندی تومورها مفید باشد.
تولید آنزیم: سلول‌های سرطانی اغلب آنزیم‌هایی ترشح می‌کنند که آنها را قادر به حمله به بافت‌های مجاور می‌نمایند. این آنزیم‌ها موانع را برای مهاجرت و انتشار سلول‌های توموری برطرف می‌کنند.
خلاصه
نشانه‌های سرطان
- سرطان به‌طور معمول از تغییرات ژنتیکی یک سلول منفرد ناشی می‌شود.
- تغییرات متعددی برای ایجاد یک سلول سرطانی از یک سلول طبیعی لازم است.
- تغییرات اضافی باید رخ دهد تا به تومور امکان شکل‌گیری و گسترش بدهد.
- سلول‌های سرطانی باید مجموعه‌ای از قابلیت‌های زیر را به‌منظور تکثیر یافتن به دست آورند:
تقسیمات سلولی نامحدود
رشد بدون سیگنال‌های خارجی
عدم پاسخ به سیگنال‌های “توقف”
اجتناب از مرگ سلولی
به دست آوردن مواد غذایی کافی از طریق ترویج تشکیل عروق خونی
توانایی ترک محل اصلی تومور و تشکیل یک تومور جدید یا متاستاز
ویژگی‌های سلول‌های سرطانی
- تغییرات اسکلت سلولی امکان تغییر ظاهر و فعل‌وانفعالات را در یک سلول فراهم می‌کند تا به تحرک سلولی کمک کند.
- سلول‌های سرطانی دارای اتصالات سلول- سلول و سلول- محیط اطراف کمتری هستند، این امر به آنها امکان متحرک شدن را می‌دهد.
- هسته‌های یک سلول سرطانی ممکن است به‌طور قابل‌توجهی از هسته‌های یک سلول عادی متفاوت باشد.
- سلول‌های سرطانی اغلب آنزیم‌هایی ترشح می‌کنند که به آنها امکان حمله به بافت مجاور را می‌دهند.
- بافت سرطانی آشفته است و غیرطبیعی به نظر می‌رسد.
