۱: مقدمه:
پیش‌آگهی ابتلای کودکان به تالاسمی در چند دهه اخیر پیشرفتی قابل‌ملاحظه داشته است که علت آن پیشرفت‌های اخیر علم پزشکی در زمینه بهینه‌سازی انتقال خون، آهن‌زدایی و پیوند مغز استخوان است؛ بااین‌حال، به علت افزایش امید به زندگی در این افراد، بروز عوارض جدی هم افزایش می‌یابد. عوارض ترومبوآمبولیک (TEE) یکی از این عوارض جدی است.۱ بورِنا و دیگران۲ با بررسی ۹ مرکز تالاسمی کودکان در ایتالیا مشاهده کردند ۴% از ۶۸۳ بیمار مبتلا به تالاسمی ماژور (TM) و ۹/۶% از ۵۲ بیمار تالاسمی اینترمدیا (IT) عوارض ترومبوآمبولیک را تجربه کرده‌اند. کاپِلینی و دیگران ۳۸۳ بیمار تالاسمی اینترمدیا را به مدت ۱۰ سال تحت نظر داشتند که ۸۲ نفر از آن‌ها طحال‌برداری شده بودند. آن‌ها دریافتند که ۲۹% از بیماران دچار عوارض ترومبوتیک از جمله ترومبوز ورید عمقی، آمبولی ریوی یا ترومبوز ورید باب بودند. TEE در بیماران تالاسمی اینترمدیا نسبت به تالاسمی ماژور شایع‌تراست.۴و۲ از نظر بالینی، شیوع عوارض ترومبوتیک در بیماران تالاسمی اینترمدیا می‌تواند به ۲۰% برسد؛ درصورتی‌که در بیماران تالاسمی ماژور کمتر از ۱% است. این عوارض بیشتر وریدی هستند و معمولاً در بیمارانی که طحال‌برداری شده‌اند اتفاق می‌افتد (۲۲/۵% در مقابل ۳/۵%).۵ این حالت به دلیل انعقادپذیری بیش‌ازحد است. انعقاد پذیری بیش‌ازحد در بیماران تالاسمی اینترمدیا شایع‌تر از بیماران تالاسمی ماژور است که می‌تواند وابسته به عوامل مختلفی ازجمله فعالیت انعقادی RBCهای لیزشده موجود در جریان خون، افزایش فعالیت پلاکت‌ها، نقص فاکتورهای انعقادی، تخلیه فاکتورهای ضدانعقادی و التهاب اندوتلیال باشد. میزان این فاکتورها در بیمارانی که طحال‌برداری شده بودند بالاتر بود.۶
هدف از این تحقیق مطالعه مهار طبیعی انعقاد و همچنین فرایندهای فیبرینولیز در کودکان تالاسمی بود که در وضعیت ثابت قرار داشتند و بدون تظاهرات بالینیِ ترومبوآمبولیک بودند.
۲: بیماران و روش‌ها
این مطالعه روی ۵۰ کودک مبتلابه تالاسمی ماژور (بیماران قدیمی و افرادی که بیماری آن‌ها به‌تازگی تشخیص داده شده است) انجام شد که طی مراجعات معمول برای پیگیری درمان، در درمانگاه تالاسمی بیمارستان دانشگاه سوهاج در شهر سوهاج مصر پذیرش شدند. رده سنی آن‌ها بین ۶ ماه تا ۱۸ سال بود. ۵۸% آن‌ها مذکر بودند. جامعه موردمطالعه ۲۰ تالاسمی ماژور طحال‌برداری‌نشده، ۱۰ تالاسمی اینترمدیای طحال‌برداری‌نشده، ۱۲ تالاسمی ماژور طحال‌برداری‌شده و ۸ تالاسمی اینترمدیای طحال‌برداری‌شده را شامل می‌شد. ۱۲ کودک سالم بدون سابقه بیماری خونی یا سابقه تزریق خون که از نظر سن و جنس با گروه بیمار یکسان بودند، به‌عنوان گروه کنترل پذیرش شدند. از والدین تمام کودکان موردمطالعه رضایت‌نامه کتبی دریافت شد. عواملی که باعث حذف افراد مورد بررسی می‌شوند شامل عوارض ترومبوآمبولیک و سابقه قبلی آن، سابقه خانوادگی اختلال انعقادی، کودکان تحت‌درمان با ضد‌انعقاد، افرادی که تست سرولوژی هپاتیت آن‌ها مثبت است، نارسایی سلول‌های کبدی یا کاردیومایوپاتی هستند.
اطلاعات پیش‌زمینه با بررسی نمودار به دست آمدند. از همه افراد بیمار و گروه کنترل در لوله سیتراته نمونه خون وریدی ( ml۵) گرفته شد. پلاسمای آن‌ها جدا شد و در دمای °۸۰- سانتیگراد منجمد شد. سطح پروتئین C، پروتئین S، آنتی ترومبین III، D دایمر و TAFI پلاسما با استفاده از روش‌های استاندارد آزمایشگاهی اندازه‌گیری شد. اطلاعات ازنظر آماری به‌صورت میانگین (±انحراف معیار) یا عدد (%) بیان شدند. مقایسه متغیرهای عددی بیماران و جامعه کنترل به‌صورت جداگانه برای هر نمونه با استفاده از آزمون t انجام شد. مقدار P-Valueهای کمتر از ۰/۰۵ ازنظر آماری معنادار در نظر گرفته شد. همه محاسبات آماری با استفاده از SPSS (نسخه ۱۶ برای ماکروسافت ویندوز، SPSS.inc، ایلینویز، ایالت متحده آمریکا) انجام شد.
۳: نتایج:
مهارکننده‌های طبیعی انعقاد (پروتئین C، پروتئین S و آنتی‌ترومبین III)، D دایمرها و TAFI در گروه بیمار و سالم در جدول شماره ۱ مقایسه شده است.
جدول ۱
پروتئین C، پروتئین S و آنتی‌ترومبین III در کودکان تالاسمی به میزان قابل‌توجهی پایین‌تر بود. پروتئین C در ۵۶% بیماران (۲۸ نفر از ۵۰ بیمار)، پروتئین S در ۶۰% از بیماران (۳۰ نفر از ۵۰ بیمار) و آنتی‌ترومبین III در ۵۴% بیماران (۲۷ نفر از ۵۰ بیمار) پایین بود.
بااینکه D دایمر افزایشی قابل‌ملاحظه در کودکان تالاسمی نشان داد، TAFI در این بیماران به میزانی قابل‌ملاحظه پایین بود. در جدول ۲ کودکان تالاسمی طحال‌برداری‌شده و طحال‌برداری‌نشده از نظر پارامترهای مورد مطالعه مقایسه شدند.
جدول ۲
از بین مهارکننده‌های طبیعی انعقاد تنها پروتئین C و پروتئین S در کودکان تالاسمی طحال‌برداری‌شده به میزانی قابل‌توجه پایین‌تر بود؛ درحالی‌که D دایمر در کودکان طحال‌برداری‌شده و طحال‌برداری‌نشده تفاوتی نداشت.
۴: بحث:
تغییرات شدید هموستاتیک در بیماران تالاسمی مشاهده شد؛ بنابراین، این مطالعه برای بررسی این تغییرات هموستاتیک انجام شد. پروتئین C و پروتئین S در تنظیم تشکیل لخته خون نقش دارند. اگر مقدار آن‌ها ناکافی باشد و یا هر یک از آن‌ها به‌درستی عمل نکنند، ممکن است لخته نامناسب یا بیش‌ازحد تشکیل شود که منجر به انسداد جریان خون در وریدها و به‌ندرت شریان‌ها می‌شود.
در این مطالعه سطح پروتئین C، پروتئین S و آنتی‌ترومبین III در بیماران، در مقایسه با گروه کنترل، از نظر آماری پایین‌تر بود. کاهش سطح پروتئین C و پروتئین S در بیماران تالاسمی در جای دیگری نیز گزارش شده است. در مطالعه‌ای که حسن و دیگران۸ روی ۵۰ کودک مبتلا به تالاسمی انجام دادند، کاهش سطح پروتئین C و پروتئین S را در این بیماران در مقایسه با گروه کنترل گزارش کردند.۹ سپاهی و دیگران۱۰ میزان پروتئین C، پروتئین S و آنتی‌ترومبین III را به ترتیب در ۲۶/۲%، ۲۸/۶% و ۴۶/۸% از بیماران تالاسمی مورد بررسی خود کاهش‌یافته گزارش کردند. شِبِل و دیگران در گروهی از بیماران تالاسمی مصری کاهشی قابل‌ملاحظه در سطح پروتئین C و فعالیت آنتی‌ترومبین III در مقایسه با گروه کنترل گزارش کردند. یک توضیح برای کاهش سطح پروتئین C و پروتئین S در بیماران تالاسمی، حساس بودن این پروتئین‌ها به تغییرات هرچند اندک در عملکرد ترشحی کبد است که این تغییرات به دلایل مختلف ازجمله هموسیدروز کبدی، عفونت‌های ویروسی و کمبود ویتامین و پروتئین، در بیماران تالاسمی شایع است. توضیح دیگر برای کاهش فراوان پروتئین C، میل ترکیبی بالای آن برای اتصال به فسفاتیدیل سرین و سایر فسفولیپیدهای دارای شارژ منفی است که به‌صورت غیرطبیعی در غشای خارجی اریتروسیت‌های افراد تالاسمی ظاهر می‌شوند.۱۲ شیراهاتا و دیگران دریافتند که آسیب کبدی تنها علت کاهش این پروتئین‌های انعقادی نیست.
در این مطالعه کاهش پروتئین C و پروتئین S در بیماران تالاسمی طحال‌برداری‌شده به‌وضوح دیده می‌شد، اما کاهشی در میزان آنتی‌ترومبین III مشاهده نشد. نشریات قبلی در رابطه با اثر طحال‌برداری بر پروتئین C و پروتئین S به نتایج متضاد رسیدند. بعضی از آن‌ها کاهش چشمگیر پروتئین C و پروتئین S را در بیماران تالاسمی طحال‌برداری‌شده نسبت به بیماران طحال‌برداری‌نشده گزارش کردند، درصورتی‌که بقیه قادر به یافتن تغییری قابل‌ملاحظه در سطح پروتئین C و S در دو گروه نشدند. کاهش بیشتر پروتئین C و S در بیماران تالاسمی طحال‌برداری‌شده می‌تواند به‌علت وجود پروکواگولانت‌ها بر سطح گلبول‌های قرمز و پلاکت‌های غیرطبیعی باشد که در موارد طحال‌برداری از جریان خون حذف نشده‌اند تا درنتیجه آن پروتئین‌های C و S مصرف شوند و از انعقاد بیش‌ازحد جلوگیری شود.۱۵ و ۱۶
با اندازه‌گیری افزایش میزان فیبرینولیز، افزایشی قابل‌ملاحظه در میزان D دایمر پلاسما در مقایسه با گروه کنترل مشاهده شد که در بیماران طحال‌برداری‌شده و طحال‌برداری‌نشده تفاوت چشمگیری نداشت. مطالعات زیادی میزان D دایمر پلاسما را در بیماران تالاسمی ماژور بالا گزارش کردند که این افزایش پس از طحال‌برداری اتفاق افتاده است.۸ و ۱۷ کاپِلینی و دیگران۳ میزان D دایمرهای پلاسما را در بیماران تالاسمی ماژور طبیعی گزارش کردند درحالی‌که میزان آن را در بیماران تالاسمی اینترمدیا و به‌خصوص آن‌هایی که طحال‌برداری شده بودند، بالا گزارش کردند. در مقابل، نیتانی و دیگران۱۸ میزان D دایمرها را در بیماران بتاتالاسمی و گروه کنترل یکسان گزارش کردند. کودکان تالاسمی مورد مطالعه همچنین کاهشی قابل‌ملاحظه در سطح TAFI نشان دادند و برخلاف D دایمرها، تفاوت چشمگیری بین بیماران طحال‌برداری‌شده و طحال‌برداری‌نشده دیده می‌شد. TAFI به‌عنوان مهارکننده قوی فیبرینولیز، نقشی مهم در مهار خونریزی ایفا می‌کند.۱۹ این نقش، استفاده آن در فرایند مهار فیبرینولیز در حال انجام را نشان می‌دهد که بیشتر در کودکان طحال‌برداری‌شده فعال می‌شود. در مطالعه قبلی بر روی کودکان تالاسمی، یافته‌هایی مشابه گزارش شدند.۲۰ یافته‌های این مطالعه این عقیده مطالعات قبلی را تأیید می‌کند که کودکان تالاسمی طحال‌برداری‌شده، حتی اگر بدون علامت باشند، در مرحله خفیف اختلال انعقادی مصرفی با تولید مداوم ترومبین و افزایش فیبرینولیز هستند که منجر به ترومبوز بدون تظاهرات بالینی می‌شود.۱۷ تصور می‌شد این شرایط به بالا بودن احتمال بروز ضایعات ایسکمیک مغزی مرتبط با آسیب مغزی بدون علامت در بیماران تالاسمی که با MRI مشخص شده بود، کمک می‌کند.۸
این مطالعه به علت مقطعی بودن آن و تعداد کم بیماران، در زیرگروه مطالعات محدود قرار دارد. اگرچه این اطلاعات ممکن است برای تشکیل یک انجمن کافی باشد، استنتاج نتایج در مورد تغییرات مشاهده‌شده در مهار انعقاد طبیعی و فرایندهای فیبرینولیز امکان‌پذیر نیست. همچنین، مطالعه تک مرکز، تعمیم نتایج به مراکز دیگر با شرایط مشابه و پیش‌زمینه مشابه بیماران را محدود می‌کند.
۵: نتیجه:
تغییرات قابل‌توجه در مهار انعقاد طبیعی و فرایندهای فیبرینولیز که باعث ترومبوآمبولی می‌شود می‌تواند حتی در کودکان تالاسمی سالم هم دیده شود. این تغییرات در بیماران تالاسمی طحال‌برداری‌شده بیشتر دیده می‌شود که مطالعات بیشتر در رابطه با راهکارهای پیشگیری‌کننده در این زیرگروه را ضروری می‌کند.
فراپژوهش
